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Antikörper gut. Maschinengefertigte Moleküle besser?

Das Coronavirus mag neu sein, aber die Natur hat dem Menschen vor langer Zeit die Werkzeuge gegeben, um es zumindest im mikroskopischen Maßstab zu erkennen: Antikörper, Y-förmige Immunproteine, die sich an Krankheitserreger binden und sie daran hindern können, Zellen zu infiltrieren.

Millionen von Jahren der Evolution haben diese Proteine ​​zu den Waffen zur Bekämpfung von Krankheiten gemacht, die sie heute sind. Aber in nur wenigen Monaten könnte eine Kombination aus menschlicher und maschineller Intelligenz Mutter Natur in ihrem eigenen Spiel geschlagen haben.

Mit Hilfe von Rechenwerkzeugen entwarf und baute ein Forscherteam der University of Washington ein Molekül von Grund auf neu, das, wenn es im Labor gegen das Coronavirus antritt, es mindestens so gut angreifen und binden kann wie ein Antikörper. Wenn es die Nase von Mäusen und Hamstern spritzt, scheint es auch Tiere vor ernsthafter Krankheit zu schützen.

Dieses Molekül, das wegen seiner Fähigkeit, sich auf das Coronavirus zu kleben, als Minibinder bezeichnet wird, ist klein und stabil genug, um in gefriergetrocknetem Zustand massenhaft versendet zu werden. Bakterien können auch so konstruiert werden, dass sie diese Mini-Bindemittel produzieren, wodurch sie möglicherweise nicht nur effektiv, sondern auch billig und bequem sind.

Das Produkt des Teams befindet sich noch in einem sehr frühen Entwicklungsstadium und wird in Kürze nicht mehr auf dem Markt sein. “Bisher sieht es jedoch sehr vielversprechend aus”, sagte Lauren Carter, eine der Forscherinnen hinter dem Projekt, das vom Biochemiker David Baker geleitet wird. Schließlich können gesunde Menschen die Mini-Bindemittel möglicherweise selbst als Nasenspray verabreichen und möglicherweise eingehende Coronavirus-Partikel in Schach halten.

“Die eleganteste Anwendung könnte etwas sein, das Sie auf Ihrem Nachttisch aufbewahren”, sagte Dr. Carter. “Das ist eine Art Traum. ”

Mini-Bindemittel sind keine Antikörper, aber sie vereiteln das Virus auf weitgehend ähnliche Weise. Das Coronavirus gelangt über eine Art Lock-and-Key-Interaktion in eine Zelle und passt ein Protein namens Spike – den Schlüssel – in ein molekulares Schloss namens ACE-2 ein, das die Außenseiten bestimmter menschlicher Zellen schmückt. Vom menschlichen Immunsystem hergestellte Antikörper können diesen Prozess stören.

Viele Wissenschaftler hoffen, dass massenproduzierte Nachahmer dieser Antikörper dazu beitragen könnten, Menschen mit Covid-19 zu behandeln oder zu verhindern, dass sie nach einer Infektion krank werden. Es werden jedoch viele Antikörper benötigt, um das Coronavirus einzudämmen, insbesondere wenn eine Infektion im Gange ist. Antikörper sind auch mühsam zu produzieren und an Menschen abzugeben.

Um eine weniger heikle Alternative zu entwickeln, verfolgten Mitglieder des Baker-Labors unter der Leitung des Biochemikers Longxing Cao einen rechnerischen Ansatz. Die Forscher modellierten, wie Millionen von hypothetischen, im Labor entworfenen Proteinen mit der Spitze interagieren würden. Nachdem die Leistungsträger nacheinander ausgesondert worden waren, wählte das Team die besten aus und bündelte sie im Labor. Sie verbrachten Wochen damit, zwischen Computer und Bank zu wechseln und an Entwürfen zu basteln, die Simulation und Realität so genau wie möglich aufeinander abstimmen.

Das Ergebnis war ein komplett hausgemachtes Mini-Bindemittel, das sich leicht auf das Virus klebte, berichtete das Team letzten Monat in Science.

“Dies geht einen Schritt weiter als nur den Aufbau natürlicher Proteine”, sagte Asher Williams, ein Chemieingenieur an der Cornell University, der nicht an der Forschung beteiligt war. Bei einer Anpassung für andere Zwecke fügte Dr. Williams hinzu: „Dies wäre ein großer Gewinn für die Bioinformatik. ”

Das Team spielt jetzt mit Deep-Learning-Algorithmen, mit denen die Computer des Labors lernen können, den iterativen Versuch-und-Irrtum-Prozess des Proteindesigns zu optimieren und Produkte in Wochen statt Monaten zu erhalten, sagte Dr. Baker.

Die Neuheit des Mini-Binder-Ansatzes könnte aber auch ein Nachteil sein. Es ist beispielsweise möglich, dass das Coronavirus mutiert und gegen das D. I. Y.-Molekül resistent wird.

Daniel-Adriano Silva, Biochemiker beim in Seattle ansässigen biopharmazeutischen Unternehmen Neoleukin, der zuvor bei Dr. Baker an der University of Washington ausgebildet wurde, hat möglicherweise eine andere Strategie entwickelt, mit der das Resistenzproblem gelöst werden könnte.

Sein Team hat auch ein Protein entwickelt, das verhindern kann, dass das Virus in Zellen eindringt, aber das D. I. Y.-Molekül ist etwas vertrauter. Es ist eine kleinere, robustere Version des menschlichen Proteins ACE-2 – eine, die das Virus weitaus stärker im Griff hat, sodass das Molekül möglicherweise als Köder dienen kann, der den Erreger von gefährdeten Zellen weglockt.

Die Entwicklung von Resistenzen wäre zwecklos, sagte Christopher Barnes, ein Strukturbiologe am California Institute of Technology, der bei seinem Projekt mit Neoleukin zusammengearbeitet hatte. Ein Coronavirus-Stamm, der nicht mehr an den Köder gebunden werden konnte, würde wahrscheinlich auch seine Fähigkeit verlieren, sich an die reale Sache, die menschliche Version von ACE-2, zu binden. “Das ist eine große Fitnesskosten für das Virus”, sagte Dr. Barnes.

Mini-Bindemittel und ACE-2-Köder sind beide einfach herzustellen und kosten im Vergleich zu synthetischen Antikörpern, die Preisschilder in Höhe von Tausenden von Dollar tragen können, wahrscheinlich nur ein paar Cent pro Dollar, sagte Dr. Carter. Und während Antikörper kalt gehalten werden müssen, um die Langlebigkeit zu erhalten, können die D. I. Y.-Proteine ​​so konstruiert werden, dass sie bei Raumtemperatur oder unter noch extremeren Bedingungen einwandfrei funktionieren. Der Mini-Binder der University of Washington “kann gekocht werden und ist immer noch in Ordnung”, sagte Dr. Cao.

Diese Haltbarkeit macht es einfach, diese Moleküle zu transportieren und auf verschiedene Weise zu verabreichen, möglicherweise indem sie zur Behandlung einer anhaltenden Infektion in den Blutkreislauf injiziert werden.

Die beiden Designermoleküle binden das Virus auch sehr eng zusammen, sodass weniger mehr tun kann. “Wenn Sie etwas haben, das dies gut bindet, müssen Sie nicht so viel verwenden”, sagte Attabey Rodríguez Benítez, ein Biochemiker an der Universität von Michigan, der nicht an der Forschung beteiligt war. “Das bedeutet, dass Sie mehr für Ihr Geld bekommen. ”

Beide Forschungsgruppen untersuchen ihre Produkte als potenzielle Instrumente, um Infektionen nicht nur zu bekämpfen, sondern auch direkt zu verhindern, ähnlich wie bei einem kurzlebigen Impfstoff. In einer Reihe von Experimenten, die in ihrem Artikel beschrieben wurden, besprühte das Neoleukin-Team seinen ACE-2-Köder mit den Nasen von Hamstern und setzte die Tiere dann dem Coronavirus aus. Die unbehandelten Hamster wurden gefährlich krank, aber den Hamstern, die das Nasenspray erhielten, ging es weitaus besser.

Dr. Carter und ihre Kollegen führen derzeit ähnliche Experimente mit ihrem Minibinder durch und sehen vergleichbare Ergebnisse.

Diese Ergebnisse könnten sich möglicherweise nicht auf den Menschen übertragen lassen, warnten die Forscher. Und noch kein Team hat einen perfekten Weg gefunden, um seine Produkte an Tiere oder Menschen zu verabreichen.

Auf der ganzen Linie besteht möglicherweise noch die Möglichkeit, dass die beiden Arten von Designerproteinen zusammenarbeiten – wenn nicht im selben Produkt, dann zumindest im selben Krieg, in dem die Pandemie weiter tobt. “Es ist sehr komplementär”, sagte Dr. Carter. Wenn alles gut geht, könnten sich Moleküle wie diese dem wachsenden Arsenal an Maßnahmen und Medikamenten für die öffentliche Gesundheit anschließen, die bereits zur Bekämpfung des Virus vorhanden sind. Sie sagte: „Dies ist ein weiteres Instrument, das Sie haben könnten. ”

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